米国食品医薬品局が、切除不能な進行または転移性食道扁平上皮がんのファーストライン治療薬として、オプジーボ®による2種類のレジメンを承認

• オプジーボと化学療法の併用療法およびオプジーボとヤーボイ®の併用療法は、化学療法と比較して、全生存期間の改善を示した第Ⅲ相試験に基づいて承認されました ^1,2。
• オプジーボによる治療法は、上部胃食道がんでは5つの適応で承認されています ¹。

　（ニュージャージー州プリンストン、2022年5月27日）－ブリストル マイヤーズ スクイブ（NYSE：BMY/本社：米国ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は、本日、米国食品医薬品局（FDA）が、PD-L1発現レベルにかかわらず、切除不能な進行または転移性食道扁平上皮がん（ESCC）成人患者のファーストライン治療薬として、オプジーボ®（一般名：ニボルマブ）点滴静注とフルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法の併用療法およびオプジーボとヤーボイ®（一般名：イピリムマブ）の併用療法の両方を承認したことを発表しました。両承認は、ファーストラインのESCCを対象とした免疫療法薬として最大規模の第Ⅲ相試験であり、オプジーボと化学療法の併用療法（321例）およびオプジーボとヤーボイの併用療法（325例）をそれぞれ化学療法（324例）と比較評価した第Ⅲ相CheckMate -648試験の結果に基づいています ¹。
　本試験において、オプジーボと化学療法の併用療法は、化学療法と比較して、副次評価項目であり階層的に検定された全無作為化患者における全生存期間（OS）（ハザード比 [HR] 0.74、95% 信頼区間 [CI]：0.61 - 0.90、P=0.0021）、および主要評価項目であるPD-L1陽性（1%以上）患者におけるOS（HR 0.54、95% CI：0.41 - 0.71、P<0.0001）の両方で、良好な結果を示しました ^1,2。全無作為化患者におけるOSの中央値（mOS）は、オプジーボと化学療法の併用療法群で13.2カ月（95% CI：11.1 - 15.7）、化学療法群では10.7カ月（95% CI：9.4 - 11.9）でした ¹。PD-L1陽性（1%以上）患者におけるmOSは、オプジーボと化学療法の併用療法群で15.4カ月（95% CI：11.9 - 19.5）、化学療法群では9.1カ月（95% CI：7.7 - 10）でした ¹。階層的に検定された副次評価項目である全無作為化患者における無増悪生存期間（PFS）の中央値は、オプジーボと化学療法の併用療法群で5.8カ月（95% CI：5.6 - 7.0）、化学療法群では5.6カ月（95% CI：4.3 - 5.9）でした（HR 0.81；95% CI：0.67 - 0.99、P=有意差なし）。あらかじめ計画された解析において、PFSの統計学的な有意差は認められませんでした ¹。もう一つの主要評価項目であるPD-L1陽性（1%以上）患者におけるPFSの中央値は、オプジーボと化学療法の併用療法群で6.9カ月（95% CI：5.7 - 8.3）、化学療法群では4.4カ月（95% CI：2.9 - 5.8）でした（HR 0.65；95% CI：0.49 - 0.86、P=0.0023） ¹。
　オプジーボとヤーボイの併用療法も、化学療法と比較して、副次評価項目であり階層的に検定された全無作為化患者におけるOS（HR 0.78、95% CI：0.65 - 0.95、P=0.0110）および主要評価項目であるPD-L1陽性（1%以上）患者におけるOS（HR 0.64、95% CI：0.49 - 0.84、P=0.0010）を改善しました ^1,2。全無作為化患者におけるmOSは、オプジーボとヤーボイの併用療法群で12.8カ月（95% CI：11.3 - 15.5）、化学療法群で10.7カ月（95% CI：9.4 - 11.9）であり、PD-L1陽性（1%以上）患者におけるmOSは、オプジーボとヤーボイの併用療法群で13.7カ月（95% CI：11.2 - 17.0）、化学療法群で9.1カ月（95% CI：7.7 - 10）でした ¹。もう一つの主要評価項目であるPD-L1陽性（1%以上）患者におけるPFSの中央値は、オプジーボとヤーボイの併用療法群で4.0カ月（95% CI：2.4 - 4.9）、化学療法群で4.4カ月（95% CI：2.9 - 5.8）でした（HR 1.02；95% CI：0.78 - 1.34、P=有意差なし）。あらかじめ計画された解析において、PFSの統計学的な有意差は認められませんでした ^1,2。PD-L1発現レベルが1%以上の患者集団におけるPFSの中央値で統計学的な有意差がなかったため、全無作為化患者集団での階層的な検定は行われませんでした。
　オプジーボ単剤およびオプジーボとヤーボイの併用療法の「警告および注意」には、次の事象が含まれています：重度かつ致死的な免疫介在性肺臓炎、免疫介在性大腸炎、免疫介在性肝炎および免疫介在性肝毒性、免疫介在性内分泌障害、免疫介在性腎炎および腎機能障害、免疫介在性皮膚関連副作用、その他の免疫介在性副作用、Infusion reaction、同種造血幹細胞移植（HSCT）の合併症、胎児毒性、および多発性骨髄腫患者におけるサリドマイド類似体とデキサメタゾンの併用療法にオプジーボを追加投与した際（比較対照試験以外では推奨されません）の死亡率の増加 ¹。詳細は「重要な安全性情報」の項目をご参照ください。
　CheckMate -648試験の共同筆頭著者および米国治験責任医師であり、米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンター消化器腫瘍内科教授のJaffer A. Ajani（M.D.）は、次のように述べています。「本日の承認は、進行または転移性食道扁平上皮がんの多くの患者さんと腫瘍科医にとって喜ばしいニュースです。切除不能な進行または転移性食道扁平上皮がんは治療が難しく、ファーストライン治療において生存期間を延長する可能性のある新しい治療選択肢が必要とされています ^3,4。CheckMate -648試験では、オプジーボによる2種類の併用療法が、化学療法と比較して生存ベネフィットを示し、PD-L1発現レベルにかかわらず使用できる新しい治療選択肢がもたらされました ¹。」
　今回の申請は、一刻も早く安全かつ有効な治療薬を患者さんにお届けすることを目的とするFDAのリアルタイムオンコロジーレビュー（RTOR）パイロットプログラムの下で審査されました ⁵。
　ブリストル マイヤーズ スクイブのシニアバイスプレジデント兼心血管疾患・免疫疾患・がん米国担当のゼネラルマネジャーのAdam Lenkowskyは、次のように述べています。「ブリストル マイヤーズ スクイブでは、進行または転移性食道扁平上皮がんを含め、上部胃食道がんの多くの患者さんのニーズを理解しており、PD-L1発現レベルや組織型にかかわらず生存ベネフィットが実証された新しい治療選択肢をお届けすべく注力しています ⁶。本日の承認により、新たに診断された切除不能な進行または転移性食道扁平上皮がん患者さんに対し、オプジーボと化学療法の併用療法と、免疫療法薬2剤による初めての治療選択肢となるオプジーボとヤーボイの併用療法という、免疫療法薬による2種類のファーストライン治療のレジメンを一度に届けられるようになり、上部胃食道がんにおいてオプジーボによるレジメンの果たす役割がいっそう強化されるでしょう ¹。」

CheckMate -648試験について

　CheckMate -648試験は、未治療の切除不能な進行、再発または転移性食道扁平上皮がんの成人患者を対象に、オプジーボとヤーボイの併用療法またはオプジーボと化学療法（フルオロウラシルとシスプラチン）の併用療法を化学療法（フルオロウラシルとシスプラチンの併用療法）と比較評価した無作為化第Ⅲ相臨床試験です ^1,2。本試験の主要評価項目は、オプジーボによる2種類の併用療法を化学療法と比較したPD-L1陽性（1%以上）患者における全生存期間（OS）および盲検下独立中央評価委員会（BICR）の評価による無増悪生存期間（PFS）です ²。本試験の副次評価項目である全無作為化患者集団におけるOSおよびBICRの評価によるPFSは、対応する主要評価項目が有意であった場合のみ階層的に検定されました ^1,2。
　オプジーボとヤーボイの併用療法群には、オプジーボ3 mg/kgを2週間間隔およびヤーボイ1 mg/kgを6週間間隔で、病勢進行もしくは忍容できない毒性が認められるまで、最長2年間にわたり投与しました ^1,2。オプジーボと化学療法の併用療法群には、4週間を1サイクルとして、オプジーボ240 mgを1日目と15日目に、フルオロウラシル800 mg/m²/dayを1日目から5日目まで（5日間）、シスプラチン80 mg/m²を1日目に投与しました ^1,2。オプジーボの投与は、病勢進行もしくは忍容できない毒性が認められるまで、最長2年間にわたり継続されました ^1,2。オプジーボと化学療法の併用療法群で、フルオロウラシルおよび／またはシスプラチンの投与を中止した患者には、治療レジメンのほかの薬剤による治療継続が許可されました ²。ヤーボイ関連の副作用によって併用療法を中止した患者には、オプジーボ単剤による治療継続が許可されました ²。

CheckMate -648試験における安全性プロファイルの抜粋

　副作用により、患者の39%がオプジーボおよび／または化学療法の投与を中止し、71%が投与を延期しました ¹。重篤な副作用が、オプジーボと化学療法の併用療法群の62%で発現しました ¹。オプジーボと化学療法の併用療法群で頻繁（2%以上）に報告された重篤な副作用は、肺炎（11%）、嚥下障害（7%）、食道狭窄（2.9%）、急性腎障害（2.9%）および発熱（2.3%）でした ¹。致死的な副作用がオプジーボと化学療法の併用療法群の5例（1.6%）で発現し、これらには、肺臓炎、腸壁気腫症、肺炎および急性腎障害が含まれました ¹。オプジーボと化学療法の併用療法群で多く（20%以上）報告された副作用は、悪心（65%）、食欲減退（51%）、疲労（47%）、便秘（44%）、口内炎（44%）、下痢（29%）および嘔吐（23%）でした ¹。
　副作用により、患者の23%がオプジーボおよび／またはヤーボイの投与を中止し、46%が投与を延期しました ¹。重篤な副作用が、オプジーボとヤーボイの併用療法群の69%で発現しました ¹。オプジーボとヤーボイの併用療法群で頻繁（2%以上）に報告された重篤な副作用は、肺炎（10%）、発熱（4.3%）、肺臓炎（4%）、誤嚥性肺炎（3.7%）、嚥下障害（3.7%）、肝機能異常（2.8%）、食欲減退（2.8%）、副腎不全（2.5%）および脱水（2.5%）でした ¹。致死的な副作用がオプジーボとヤーボイの併用療法群の5例（1.6%）で発現し、これらには、肺臓炎、間質性肺疾患、肺塞栓症および急性呼吸促迫症候群が含まれました ¹。オプジーボとヤーボイの併用療法群で多く（20%以上）報告された副作用は、発疹（31%）、疲労（28%）、発熱（23%）、悪心（22%）、下痢（22%）および便秘（20%）でした ¹。

食道がんについて

　米国では、2022年だけで約20,640人が新たに食道がんと診断され、約16,410人が食道がんで亡くなると推測されています ⁷。患者の飲食に影響を及ぼす食道がんは、食道の内層（粘膜）で発生し増殖する胃食道がんの一種です ^8,9。通常、この粘膜は扁平細胞で覆われています ⁹。この細胞で発生するがんは扁平上皮がんと呼ばれ、食道の上部から中部で最も多く見つかり、米国における食道がんに占める割合は30%未満です ⁹。食道がん患者の約39%が、より治療困難な場合が多い進行期に診断されます ¹⁰。

ブリストル マイヤーズ スクイブ：がん患者さんのためのより良い未来を目指して

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、「サイエンスを通じて、患者さんの人生に違いをもたらす」というビジョンを掲げています。がん研究で私たちが目指すのは、より良い健やかな日々をもたらす医薬品を患者さんにお届けすること、そして、がんの治癒を可能にすることです。私たちはこれまでも、さまざまながん腫において生存期間を改善してきました。その実績を足掛かりに、ブリストル マイヤーズ スクイブの研究者は、患者さん一人ひとりに合わせた個別化医療の新たな地平を拓くとともに、革新的なデジタルプラットフォームによって得たデータをインサイトに変え、研究の着眼点を明らかにしています。卓越した科学的知見、最先端の技術および創薬プラットフォームにより、私たちは、あらゆる角度からがん治療にアプローチします。がんは、患者さんの人生のさまざまな場面に深刻な影響を及ぼします。ブリストル マイヤーズ スクイブは、診断からサバイバーシップまで、がん治療のすべての側面に違いをもたらすべく尽力しています。がん治療のリーダーである私たちは、がんと闘うすべての人々の力となり、より良い未来を築くべく取り組んでいます。

オプジーボについて

　オプジーボは、身体の免疫系を利用して抗腫瘍免疫応答を再活性化するPD-1免疫チェックポイント阻害薬です。がんを攻撃するために身体の免疫系を利用するオプジーボは、複数のがん腫において重要な治療選択肢となっています。
　業界をリードするオプジーボのグローバル開発プログラムは、ブリストル マイヤーズ スクイブのがん免疫療法における科学的知見に基づいており、さまざまながん腫を対象に、第Ⅲ相試験を含む全段階において広範な臨床試験が実施されています。今日に至るまで、オプジーボの臨床試験プログラムには、35,000人以上の患者さんが参加しています。オプジーボの臨床試験は、治療におけるバイオマーカーの役割、特に、一連のPD-L1の発現状況においてオプジーボが患者さんにどのようなベネフィットをもたらすかについて理解を深めることに役立っています。
　オプジーボは、2014年7月に承認を取得した世界初のPD-1免疫チェックポイント阻害薬となり、現在、米国、欧州、日本および中国を含む65カ国以上で承認されています。2015年10月、ブリストル マイヤーズ スクイブは、オプジーボとヤーボイの併用療法において転移性悪性黒色腫の適応でがん免疫療法薬の併用療法として初めて承認を取得し、現在、米国と欧州を含む50カ国以上で承認されています。

ヤーボイについて

　ヤーボイは細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CLTA-4）に結合する遺伝子組み換えヒトモノクローナル抗体です。CTLA-4は、T細胞の活性化を抑制する調節因子です。ヤーボイはCTLA-4と結合し、CTLA-4とそのリガンドであるCD80/CD86との相互作用を阻害します。CTLA-4が阻害されると、腫瘍浸潤エフェクターT細胞の活性化と増殖など、T細胞の活性化と増殖が促されることが明らかになっています。また、CTLA-4のシグナル伝達が阻害されると、制御性T細胞の機能が低下し、抗腫瘍免疫応答を含むT細胞の反応性が全体的に向上する可能性があります。2011年3月25日、米国食品医薬品局（FDA）は、切除不能または転移性悪性黒色腫患者の治療薬として、ヤーボイ3 mg/kg単剤療法を承認しました。現在、ヤーボイは切除不能または転移性悪性黒色腫患者の治療薬として50カ国以上で承認されています。ヤーボイに関しては、複数のがん腫で、幅広い開発プログラムが進められています。

オプジーボとヤーボイの適応症および安全性情報について

　米国でのオプジーボとヤーボイの適応症および安全性情報については、原文リリースをご参照ください。

ブリストル マイヤーズ スクイブと小野薬品工業の提携について

　2011年、ブリストル マイヤーズ スクイブは、小野薬品工業と締結した提携契約により、当時、小野薬品工業がすべての権利を保有していた北米以外の地域のうち、日本、韓国、台湾を除く世界各国におけるオプジーボの開発・商業化に関する権利を獲得しました。2014年7月23日、ブリストル マイヤーズ スクイブと小野薬品工業は、この戦略的提携契約をさらに拡張し、日本、韓国、台湾のがん患者さん向けに複数の免疫療法薬を単剤療法および併用療法として共同開発・商業化することを合意しました。

ブリストル マイヤーズ スクイブについて

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。ブリストル マイヤーズ スクイブに関する詳細については、BMS.com をご覧くださるか、LinkedIn 、Twitter 、YouTube 、Facebook および Instagram をご覧ください。
　セルジーン社およびジュノ・セラピューティクス社は、ブリストル マイヤーズ スクイブの100％子会社です。米国以外のいくつかの国では、現地法の規定により、セルジーン社およびジュノ・セラピューティクス社は「Celgene, a Bristol Myers Squibb company」および「Juno Therapeutics, a Bristol Myers Squibb company」と称されています。

将来予測等に関する記述の注意事項

　本プレスリリースは、特に医薬品の研究、開発および商業化について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。歴史的事実ではないすべての記述は、将来予測であるか、将来予測であると見なされるものです。そうした将来予測に関する記述は過去の実績ならびに将来の業績、目標、計画および目的に関する現在の予想および予測に基づくものであり、今後数年間で予測が困難あるいは当社の支配下にない遅延、転換または変更を来たす内的または外的要因を含む内在的リスク、仮定および不確実性を伴い、将来の業績、目標、計画および目的が、本文書で記述または示唆されている内容と大きく異なる結果となる可能性があります。これらのリスク、仮定、不確実性およびその他の要因には、特に、オプジーボとヤーボイまたは化学療法の併用療法の本プレスリリースに記載された追加の適応症が商業的に成功する可能性、販売承認が得られた場合にその使用が著しく制限される可能性、およびそのような併用療法の本プレスリリースに記載された適応症の承認の継続が検証試験における臨床的有用性の証明および記載を条件とする可能性が含まれています。将来予測に関するいかなる記述も保証されるものではありません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル マイヤーズ スクイブの事業と市場に影響を与える多くのリスクおよび不確定要素、特にブリストル マイヤーズ スクイブの2021年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、その後の四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）など、当社が証券取引委員会に提出した報告書にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。本プレスリリースに記載された将来予測等に関する記述は、本プレスリリースの発表日時点での予測であり、準拠法で特段の定めのない限り、ブリストル マイヤーズ スクイブは、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新または修正する義務を負うものではありません。

参考文献

1. Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: May 2022. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al. Nivolumab plus Ipilimumab or Nivolumab plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: First Results of the CheckMate 648 study. Poster presented at: 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Virtual Congress. June 4-8, 2021.
3. American Cancer Society. Treating Esophageal Cancer by Stage. https://www.cancer.org/cancer/esophagus-cancer/treating/by-stage.html . Updated May 21, 2021. Accessed April 7, 2022.
4. Dahiya DS, Kichloo A, Singh J, et al. Current Immunotherapy in Gastrointestinal Malignancies A Review. J Investig Med. 2021;69:689-696.
5. U.S. Food & Drug Administration. Real-Time Oncology Review Pilot Program. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/real-time-oncology-review . Updated March 10, 2022. Accessed May 24, 2022.
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8. PDQ® Adult Treatment Editorial Board. PDQ Esophageal Cancer Treatment (Adult). https://www.cancer.gov/types/esophageal/patient/esophageal-treatment-pdq . Last updated: November 18, 2021. Accessed May 24, 2022. Bethesda, MD: National Cancer Institute.
9. American Cancer Society. What Is Cancer of the Esophagus? https://www.cancer.org/cancer/esophagus-cancer/about/what-is-cancer-of-the-esophagus.html . Updated March 20, 2020. Accessed May 24, 2022.
10. SEER. Cancer Stat Facts: Esophageal Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html . Accessed May 24, 2022.